輸液包裝安全共關(guān)注 從粒料開始

7月7日～8日，由中國醫(yī)藥包裝協(xié)會主辦的“2010輸液包裝發(fā)展論壇”在青島召開。出乎意料的是，短短兩天的論壇，共進行了15場專題演講，吸引了300多位來自國內(nèi)外相關(guān)企業(yè)及部分國內(nèi)藥品包裝材料檢測機構(gòu)的代表參與。

　　國家食品藥品監(jiān)管局及發(fā)改委有關(guān)官員在會上表示，藥監(jiān)部門正在探索對藥包材注冊管理制度進行改革；價格管理將對軟袋輸液產(chǎn)品在包裝方面的部分差異取消價格差別，以促進行業(yè)良性發(fā)展，保證藥品安全。中國醫(yī)藥包裝協(xié)會秘書長蔡弘說，目前我國輸液產(chǎn)品用量很大，每年約70億瓶（袋），其質(zhì)量優(yōu)劣直接影響著患者的用藥安全和群眾生命健康，同時也關(guān)系到輸液企業(yè)的生存發(fā)展及醫(yī)療機構(gòu)的形象。輸液藥品的質(zhì)量影響因素很多，其中包裝材料的選擇和應(yīng)用是關(guān)鍵因素之一。目前，我國藥品包裝成本已占到藥品成本的60%以上。同時，隨著輸液包裝新材料、新型式、新結(jié)構(gòu)的快速涌現(xiàn)，輸液軟袋、塑瓶、直立式軟袋的比例逐年增加，對輸液包材的要求不斷提高，這也是論壇引起質(zhì)量檢測機構(gòu)、藥品和藥包材生產(chǎn)企業(yè)、國內(nèi)外藥包材原材料和設(shè)備供應(yīng)商廣泛關(guān)注的主要原因。

　　從粒料開始

　　本次論壇上，國內(nèi)外專家講解了從輸液包裝的原輔料控制、注冊要求、產(chǎn)品檢測、生產(chǎn)過程控制到臨床使用的國內(nèi)外情況。此外，主辦者還邀請國外專家全面介紹了國外輸液藥品與包裝的安全性評價體系和試驗方法、安全評估的目的，以及安全性問題分析。內(nèi)容貫穿輸液包裝生產(chǎn)鏈，涉及安全性評價的各個環(huán)節(jié)，包括從上游的粒料化工生產(chǎn)、包裝材料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制、藥廠生產(chǎn)過程控制（驗證）和評價、臨床使用過程中的安全因素等。

　　作為美國百特公司科學(xué)家，DennisJenke博士重點研究藥品和包裝之間的相容性。他說，與藥物成品一起使用的包裝系統(tǒng)應(yīng)適用于它們的預(yù)期應(yīng)用。在幾個使用適用性因素中，安全性是必須對即將注冊或銷售的成品進行有效論述的重要考查因素。為此，對注射用制劑包裝系統(tǒng)的安全評估包括可提取物、可浸出物和毒理學(xué)三個方面。而這種評估則可分為四個階段：對包裝原材料的選擇和表征、對包裝系統(tǒng)進行定性研究、對定性研究進行驗證，以及對已上市產(chǎn)品進行維護（安全評估）。在藥物制劑和系統(tǒng)相互作用時，相互作用可能影響藥物制劑和/或系統(tǒng)的組成成分。但安全評估的復(fù)雜性取決于給藥途徑、相互作用的可能性及強度、設(shè)計劑量、目標患者群體的敏感性等多個因素。

　　在談到醫(yī)藥包裝的發(fā)展狀況時，來自利安德巴塞爾公司的LuetkeMichael認為，醫(yī)藥衛(wèi)生需求拉動塑料等材料行業(yè)持續(xù)增長，在這一過程中，風(fēng)險管理成為關(guān)鍵點，美國FDA因此增加了針對供應(yīng)商的管理，粒料生產(chǎn)者也已從關(guān)注數(shù)量轉(zhuǎn)向關(guān)注質(zhì)量。歐洲藥典有一個可用添加劑表，它包含22種可用添加劑，運用于藥品的聚烯烴樹脂需要采用醫(yī)藥程序來管理。

　　“通用聚丙烯（PP）的造粒和包裝是在一定環(huán)境中進行的，但對于醫(yī)用級PP，我們使用了10000級的潔凈室進行造粒和包裝，以減少外部雜質(zhì)的進入。”來自LG化學(xué)技術(shù)中心的王卓說，作為一個藥包材生產(chǎn)商，為醫(yī)用領(lǐng)域提供的塑料應(yīng)該關(guān)注的是安全性。以用于大輸液塑瓶的聚丙烯粒料為例，美國藥典USP注重生物實驗，歐洲藥典EP注重化學(xué)檢測。

　　USP會對醫(yī)用塑料進行為嚴格的測試，而EP則對添加劑的種類和含量做出了明確限定。

　　從粒料到藥品包裝產(chǎn)品的研發(fā)設(shè)計、生產(chǎn)，直至藥廠的使用，對于安全性的要求一直貫穿始終。“醫(yī)藥包裝產(chǎn)品潛在的質(zhì)量風(fēng)險如果得不到正確的分析、評估和消除，將會不可避免地被傳遞給制藥企業(yè)。”北京奧星公司技術(shù)總監(jiān)張文芳認為，醫(yī)藥包裝產(chǎn)品應(yīng)該在研發(fā)設(shè)計階段就進行風(fēng)險管理，以大限度地消除不安全因素。在制藥企業(yè)使用方面，山東齊都藥業(yè)質(zhì)量部長李潔介紹了該公司參與承擔的“聚丙烯輸液瓶清洗工藝研究”課題情況。“按照現(xiàn)行的離子風(fēng)清洗崗位標準操作規(guī)程進行操作可以保證清洗質(zhì)量，達到除去膜屑、纖維的目的，但要嚴格控制滅菌工藝參數(shù)，防止膜屑產(chǎn)生。”李潔說。

　　相容性研究之重

　　在藥品安全性方面，包裝容器與藥物制劑的相容性一直是制藥行業(yè)關(guān)注并持續(xù)研究的重點問題之一。此次論壇上，上海市食品藥品包裝材料測試所的有關(guān)專家介紹了對聚丙烯輸液容器中添加劑遷移研究的情況。該專家表示：“從提取物研究到相互作用研究，終要進行遷移和吸附兩個方面的研究。”研究結(jié)果表明，聚丙烯輸液瓶的抗氧劑試驗結(jié)果總體情況較好，但也存在一些問題，如有些聚丙烯輸液瓶生產(chǎn)企業(yè)獲知或提供的添加劑配方信息不準確；檢測出非配方中的微量其它酚類抗氧劑。

　　我國于2002年提出包裝材料與藥物相容性的問題，制定出相應(yīng)的指導(dǎo)原則（YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則），但由于使用單位缺少研究經(jīng)驗，對藥物相容性問題認識不足，以致相容性研究常被藥物穩(wěn)定性研究所代替，研究結(jié)果不足以指導(dǎo)藥包材的合理應(yīng)用、選擇。“其實，藥包材的包裝結(jié)構(gòu)與藥品安全性也有很大關(guān)系。”浙江醫(yī)藥包裝材料質(zhì)量檢測站專家金宏表示，藥包材與藥物相容性試驗的目的，除了考察包材和藥物的相容性外，還要指導(dǎo)選擇合適的藥包材（包括結(jié)構(gòu)形式）和保證藥物安全有效（包括進入人體有效治療劑量）。

　　目前，我國輸液產(chǎn)品（≥50ml）常用包裝形式大體分為：玻璃輸液瓶及其密封件（丁基膠塞和鋁蓋）；輸液袋（三層或五層共擠膜）及其密封件（包含接口或者接管）；塑料輸液瓶及其密封件（組合蓋）或（丁基膠塞加鋁蓋）。到底哪種材質(zhì)更好？玻璃包裝容器和塑料容器生產(chǎn)供應(yīng)商莫衷一是。但一個共同的觀點是：藥品包裝材料的選擇必須以保證藥品安全性為前提，而相容性研究是包材選擇中的重中之重。

　　德國肖特玻璃公司咨詢專家MichaelRoüBler博士在談到藥用玻璃缺陷評價及控制時說，歐洲的制藥公司和玻璃專家一起制定出《管制藥用玻璃容器缺陷評估單》。這為制瓶廠定義了終的出貨控制標準，同時也為制藥公司定義了進貨控制標準，檢測方案和AQL值可以在雙方取得共識的基礎(chǔ)上加以變更，以保證包裝在藥品安全方面的適用性。

　　法國SGD公司是藥用模制玻璃瓶生產(chǎn)領(lǐng)域的，來自該公司的VincentLANGLADE認為，鈉鈣玻璃（3類玻璃）不適用于輸液瓶，而經(jīng)過內(nèi)表面加工處理的鈉鈣玻璃（2類玻璃）適用于注射劑，但這種瓶子只能被灌裝和消毒一次。由于塑料容器存在遷移和吸附情況，在德國市場很少使用聚氯乙烯（輸液）袋。同時，塑料藥包材容器發(fā)展面臨諸多因素制約，如這種容器對光敏感穩(wěn)定性研究費用很高；衛(wèi)生當局對跟進上市后塑料產(chǎn)品的要求比玻璃嚴格；分析和開發(fā)成本較高等等。“而玻璃的穩(wěn)定性及相容性廣為所知，所以，普藥通常以玻璃瓶包裝。”但歐洲國家對玻璃和塑料包裝的偏好各有不同，比如在意大利，玻璃包裝輸液產(chǎn)品占其總輸液產(chǎn)品的68%。
   
安全如影隨形

　　中國醫(yī)藥包裝協(xié)會曾對藥品包裝臨床使用情況進行的一項調(diào)查結(jié)果顯示，臨床醫(yī)護人員對“質(zhì)量為關(guān)鍵”的認可度為63.8%。這說明，附著于藥品包裝的安全性日益受到臨床重視。

　　日本一位醫(yī)療專家曾指出，輸液微粒污染主要是在使用階段混入。這已引起藥包材生產(chǎn)企業(yè)的重視，安全性與藥品包裝設(shè)計、生產(chǎn)如影隨形。

　　日本KR商務(wù)有限公司是一家專門從事雙室袋開發(fā)研究的企業(yè)，該公司社長鈴木龍夫著重講述了臨床對軟袋輸液配件產(chǎn)品的誤操作及其對策。如針對由于醫(yī)護人員大意導(dǎo)致的雙室袋在未連通的狀態(tài)下給患者用藥的情況，在研發(fā)生產(chǎn)輸液軟袋產(chǎn)品時設(shè)置各種防護“機關(guān)”，可切實防止由于誤操作導(dǎo)致的用藥安全事故。“今后配件和醫(yī)藥包裝材料的發(fā)展將著眼于保證臨床使用的安全性，研發(fā)適合于多品種少量生產(chǎn)的配件、液-粉制劑雙室袋未連通用藥的應(yīng)對裝置、軟袋型的靜脈營養(yǎng)劑制品、多功能預(yù)灌封注射器、有透明墨水印刷標簽的透明容器、防滾動設(shè)置的安瓿等。”鈴木龍夫表示。

　　日本對于塑料包裝材料似乎有些偏愛。除了軟袋輸液包裝外，近年來日本的塑料安瓿產(chǎn)品發(fā)展也比較迅速。據(jù)中國大冢制藥有限公司事業(yè)發(fā)展部苗巖總監(jiān)介紹，2004年4月～2005年3月，日本市場安瓿銷量約8.45億支，其中塑料安瓿占33%。苗巖說，由于塑料材質(zhì)在開啟過程中不易產(chǎn)生碎片和微粒，因此塑料安瓿微粒明顯少于玻璃安瓿；同時，塑料安瓿還能降低溶解包裝中對人體有害的鋁量。不過塑料安瓿包裝也存在缺陷，其透水、透氣性劣于玻璃材質(zhì)。不是所有小容量注射液產(chǎn)品都適合采用塑料安瓿包裝，企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品的性質(zhì)來選擇包裝材料，如果變更包材，則必須進行完整的安全性研究。